【STTT】最新！北京协和医院院长张抒扬团队发现心血管衰老的新型治疗靶点

来源: 转化医学网时间：2023-04-19 19:52:30

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作者：Jevin

导读：衰老导致与年龄相关的疾病，尤其是心血管疾病的易感性增加，这已逐渐成为公共卫生的重点。血管的年轻化具有保护作用。循环蛋白组学特征与衰老和衰老引起的血管疾病密切相关，但针对循环蛋白的药物还没有出现。循环细胞因子和趋化因子是重要的免疫成分，调节心血管的平衡和衰老。调节这些因素是治疗心血管衰老的一个潜在策略。

(资料图片)

2023年4月19日，北京协和医院张抒扬团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表题为“The chemokine CCL17 is a novel therapeutic target for cardiovascular aging”的研究论文，研究人员发现了心血管衰老的新型治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01363-1

研究方法

先前研究证明了树突状细胞趋化因子CCL17参与冠状动脉疾病和心脏老化。但CCL17在血管衰老中的病理功能仍是未知的。

为了研究CCL17在血管生物学和疾病中的潜在病理作用，北京协和医院研究团队使用了顺义区（中国北京）的一个社区队列，招募了超过1000名参与者。研究发现，与年轻人相比，老年人群的血清CCL17和肱踝脉搏波速度持续增加，并且CCL17水平与僵化标志物肱踝脉搏波速度明显正相关。小鼠主动脉中的CCL17蛋白水平也因衰老或血管紧张素II（Ang II）而增加，血管紧张素II是一种与衰老相关的血管重塑的抑制剂。这些发现表明CCL17参与了血管老化和功能障碍。

研究过程

与老年野生型（WT）小鼠的血管僵硬度增加相比，Ccl17敲除的老年小鼠主动脉的血管僵硬度下降。此外，Ccl17基因敲除改善了衰老引起的苯肾上腺素诱导的血管收缩和内皮依赖性/非依赖性松弛的下降，表明CCL17参与衰老引起的血管重塑。与年轻的WT小鼠相比，老年WT小鼠的主动脉重量与体重之比增加，而Ccl17被敲除后，这一比例下降。老年WT小鼠主动脉的内侧厚度和胸、腹主动脉的中层面积/血管腔比例升高，而这种病理性的血管重塑也被Ccl17基因敲除所削弱。

此外，Ccl17基因敲除减少了衰老引起的血管纤维化、弹性纤维断裂、衰老标志物p21的表达和衰老相关分泌表型（SASP）的生物标志物，包括基质金属蛋白酶2（MMP2）、MMP9、白细胞介素-1β以及单核细胞螯合蛋白-1。敲除CCL17还能减轻Ang II诱导的血管动脉僵硬、收缩-放松功能障碍、病理性血管重塑、纤维化和衰老相关的分泌表型。总的来说，CCL17的缺失对老年动脉发挥了老年保护作用。

研究结果

研究团队接下来探讨了CCL17如何调节血管老化，因此分析了CCL17及其受体CC趋化因子受体（CCR4）在小鼠主动脉中的表达模式。Ccl17主要在树突状细胞中表达，而Ccr4主要由T细胞表达，这表明CCL17可能调节T细胞来调节血管老化。以前的研究表明，在心脏老化过程中，辅助T（Th）细胞参与了CCL17的功能。的确，Ccl17敲除后，老化诱导的总免疫细胞和CD4 T细胞在老化主动脉中的浸润减少。值得注意的是，衰老诱导的Th1标志物（T-bet、IL-2）以及Th2标志物（IL-4、IL-13）在主动脉中的表达，而Ccl17敲除增加了Th1标志物的过度表达，但减少了Th2标志物在老年主动脉中的表达。CCL17对Th细胞的这些影响也在Ang II挑战小鼠的主动脉中观察到。敲除CCL17也减少了树突状细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的浸润，这与在老年心脏中的发现一致。

最后，为了测试CCL17是否可以作为抑制心血管老化的靶点，应用CCL17中和抗体来治疗Ang II挑战的小鼠。血清中的CCL17水平因Ang II输注而增加，但被CCL17中和抗体削弱，而对血压和心率没有任何影响。CCL17抗体抑制Ang II诱导的血管动脉僵硬和收缩-放松功能障碍，并减少主动脉重塑、纤维化、细胞衰老和衰老相关的分泌表型、弹性纤维断裂，加上重新编程的免疫微环境。总之，研究证明了CCL17是血管衰老的关键调节因子，CCL17可以作为治疗靶点。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01363-1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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